Δεδομένα που λαμβάνονται υπόψη σχετικά με τη δοσολογία για τη χρήση του εμβολίου Jynneos/Imvanex (MVA-BN) έναντι της ευλογιάς των πιθήκων
Εισαγωγή
Στις 23 Ιουλίου 2022, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) κήρυξε την έξαρση της νόσου της ευλογιάς των πιθήκων ως Κατάσταση Έκτακτης Ανάγκης Διεθνούς Ενδιαφέροντος για τη Δημόσια Υγεία (PHEIC). Η νόσος προκαλείται από τον ιό της ευλογιάς των πιθήκων, ο οποίος είναι ένας ορθοποξικός ιός με στενή συσχέτιση με τον ιό της ευλογιάς.
Το εμβόλιο Imvanex (Bavarian Nordic A/S) είναι το μοναδικό εμβόλιο που έχει αδειοδοτηθεί στην ΕΕ για την πρόληψη της ευλογιάς, της ευλογιάς των πιθήκων https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-approval-imvanex-prevention-monkeypox-disease και της νόσου που προκαλείται από τον ιό της δαμαλίτιδας σε ενήλικες. Το εμβόλιο Imvanex είναι ένα ζωντανό εξασθενημένο εμβόλιο τρίτης γενιάς χωρίς ικανότητα αντιγραφής με βάση τον τροποποιημένο Vaccinia Ankara – Βαυαρικό σκανδιναβικό φορέα (MVA-BN). Χορηγείται σε δύο δόσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 28 ημερών, μέσω υποδόριας ένεσης.
Το εμβόλιο έχει αδειοδοτηθεί στην ΕΕ με τη διαδικασία των ‘εξαιρετικών περιστάσεων’. Καθώς ο ιός της ευλογιάς δεν κυκλοφορεί πλέον, δεν είναι δυνατό να παραχθούν δεδομένα αποτελεσματικότητας και η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου κατά της ευλογιάς των πιθήκων θεωρείται ως μη εφικτή λόγω της επιδημιολογίας της νόσου στους ανθρώπους, πριν από την τρέχουσα έκτακτη ανάγκη. Το ίδιο εμβόλιο είναι αδειοδοτημένο στις ΗΠΑ (Jynneos) και στον Καναδά (Imvamune) για χρήση σε ενήλικες έναντι της λοίμωξης και της νόσου που προκαλείται τόσο από τον ιό της ευλογιάς όσο και από τον ιό της ευλογιάς των πιθήκων καθώς και από άλλους σχετικούς ορθοποξικούς ιούς (μόνο στον Καναδά). Παρουσιάζονται ήσσονες διαφορές όσον αφορά στη διαδικασία παρασκευής και στις προδιαγραφές ποιότητας ανάμεσα στις άδειες κυκλοφορίας στις διαφορετικές περιοχές, οι οποίες οφείλονται σε διαφορές στα σύνολα δεδομένων, και οι οποίες ωστόσο δεν επηρεάζουν την τελική ποιότητα του εμβολίου.
Δεδομένου ότι το αδειοδοτημένο στην ΕΕ εμβόλιο Imvanex δεν είναι άμεσα διαθέσιμο, και προκειμένου να επιτραπεί ο γρήγορος περιορισμός της έξαρσης κρουσμάτων, η Ευρωπαϊκή Αρχή Ετοιμότητας και Αντιμετώπισης Καταστάσεων Έκτακτης Υγειονομικής Ανάγκης (HERA) εξασφάλισε το αμερικάνικο εμβόλιο Jynneos προς δωρεά στα κράτη μέλη της ΕΕ.
Η Ομάδα Έκτακτης Ανάγκης του EMA (ETF) με την Ομάδα Εργασίας Βιολογικών και Βιοτεχνολογικών προϊόντων της CHMP (Biologics Working Party) και την Ευρωπαϊκή Διεύθυνση για την Ποιότητα των Φαρμάκων και την Υγειονομική Περίθαλψη (EDQM) αξιολόγησαν τις ιδιαιτερότητες του εγκεκριμένου από τον FDA Jynneos και ετοίμασαν μια δημόσια δήλωση https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/possible-use-vaccine-jynneos-against-infection-monkeypox-virus_en.pdf με εκτιμήσεις σχετικά με τις παραμέτρους της ασφάλειας, αποτελεσματικότητας και παρασκευής σε περίπτωση που το Jynneos χρησιμοποιηθεί ως υποκατάστατο του Imvanex στην ΕΕ.
,Δεδομένης ωστόσο της αιφνίδιας παγκόσμιας ζήτησης για το εμβόλιο αυτό, η προμήθεια είναι επί του παρόντος περιορισμένη. Προκειμένου να ελαχιστοποιηθούν οι τρέχουσες ελλείψεις λόγω του αυξανόμενου αριθμού περιστατικών, η ETF έχει αξιολογήσει τα διαθέσιμα στοιχεία προς στήριξη στρατηγικών εμβολιασμού για εξοικονόμηση αντιγόνου (ενδοδερμική χορήγηση κλάσματος δόσης) βάσει τηςς εγκεκριμένης υγρής φαρμακοτεχνικής μορφής (ενέσιμο εναιώρημα) για υποδόρια χορήγηση, η οποία περιέχει Τροποποιημένο ζωντανό ιό δαμαλίτιδας Ankara – Bavarian Nordic όχι λιγότερο από 5 x 107 μολυσματικές μονάδες ανά δόση των 0,5 mL σε συσκευασία φιαλιδίου (γυαλί τύπου Ι) μονής δόσης.
Σύνοψη των διαθέσιμων στοιχείων
Η ενδοδερμική χορήγηση εμβολίων, η οποία επιτρέπει την εξοικονόμηση αντιγόνων, έχει εγκριθεί για πολλά εμβόλια, ιδίως τα εμβόλια BCG (εμβόλιο έναντι της φυματίωσης), γρίπης και λύσσας.
Η ενδοδερμική χορήγηση μειωμένης δόσης του MVA-BN έχει μελετηθεί σε μια κλινική δοκιμή φάσης 2 (NCT 00914732) Frey SE et al, Vaccine, 2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26143613/ . Υγιείς ενήλικες (18-38 ετών) χωρίς έκθεση στον ιό της δαμαλίτιδας και με απουσία προηγούμενου ιστορικού εμβολιασμού κατά της ευλογιάς, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε 2 υποδόριες δόσεις [SC] (0,5 mL, 108 TCID50/δόση) στη περιοχή του δελτοειδή μυ ή 2 ενδοδερμικές [ID] δόσεις ( 0,1 mL, 2x107 TCID50/δόση) στην εσωτερική επιφάνεια του αντιβραχίου με μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων. Το εμβόλιο που χορηγήθηκε στη κλινική δοκιμή μπορεί να θεωρηθεί παρόμοιο με το προϊόν που κυκλοφορεί σήμερα, παρόλο που η περιγραφή της περιεκτικότητας είναι διαφορετική. Η χαμηλότερη ενδοδερμική (ID) δόση του IMVANEX, το ένα πέμπτο της υποδόριας (SC) δόσης, ήταν ανοσολογικά μη κατώτερη από την τυπική δόση SC. Έπειτα από τον δεύτερο εμβολιασμό (ημέρα 42-208), οι μέγιστοι γεωμετρικοί μέσοι τίτλοι εξουδετέρωσης (GMTs) έναντι του MVA-BN ήταν 49,5 (95% CI: 40,0, 61,3) και 59,6 (95% CI: 48,1, 74,0) για την ομάδα SC [N=149] και την ομάδα ID [N=146], αντίστοιχα. Ο μέγιστος αριθμός ανταποκρινόμενων (που ορίζεται ως ο αριθμός και η αναλογία των ανταποκρινόμενων με τίτλους ≥ της cut off τιμής της δοκιμασίας PRNT 15) σε κάθε ομάδα ήταν 142/149 (95,3%) και 138/146 (94,5%), αντίστοιχα. Στις 180 ημέρες μετά από τον δεύτερο εμβολιασμό, οι GMTs μειώθηκαν στα 10,2 (95% CI: 9,4, 11,0) και 10,4 (95% CI: 9,4, 11,5), με το 39,2% και το 35,2% των ατόμων να παραμένουν οροθετικά για τις ομάδες SC και ID αντίστοιχα. Σχεδόν πανομοιότυπα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά τη SC και ID χορήγηση για χυμικές ανοσοαποκρίσεις σε μεμονωμένα χρονικά σημεία που μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας άλλες ορολογικές δοκιμασίες. Δεν έχουν καταγραφεί δεδομένα για την κυτταρική ανοσία.
Όπως φαίνεται με ένα άλλο εμβόλιο MVA Wilck MB, Seaman MS, Baden LR, Walsh SR, Grandpre LE, Devoy C et al. Safety and immunogenicity of modified vaccinia Ankara (ACAM3000): effect of dose and route of administration. J Infect Dis 2010;201:1361–70. doi:10.1086/651561 PMID:20350191, η οδός ID είχε ως αποτέλεσμα οι τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες (δηλ. ερύθημα, σκλήρυνση του δέρματος) να είναι σημαντικά υψηλότερες από την οδό SC. Περίπου 30% περισσότερα άτομα ID χορήγησης έναντι SC ανέφεραν συμπτώματα τοπικής αντιδραστικότητας έπειτα από την πρώτη δόση και περίπου 20% περισσότερα άτομα έπειτα από τη δεύτερη δόση. Μέτριο/σοβαρό ερύθημα και σκλήρυνση του δέρματος εμφανίστηκαν μετά από τον εμβολιασμό ανεξαρτήτου δόσης σε όλα σχεδόν τα άτομα τα όποια έλαβαν το εμβόλιο υπό την οδό ID, με υψηλότερα ποσοστά σοβαρών αντιδράσεων μετά από τη δεύτερη δόση (80% έναντι 40%). Έπειτα από τον εμβολιασμό, το ποσοστό των ατόμων με σοβαρής μορφής ερύθημα ή σκλήρυνση του δέρματος στο τοπικό σημείο της ένεσης (>30 mm) ήταν 58,1% για την ομάδα η όποια έλαβε το εμβόλιο υπό τη μορφή SC και 94,8% για την ομάδα η όποια έλαβε το εμβόλιο υπό τη μορφή ID. Επιπλέον, το ποσοστό των ατόμων που εμφάνισαν τοπική αντιδραστικότητα διάρκειας τουλάχιστον 30 ημερών, απροσδόκητα οζίδια και αποχρωματισμό του δέρματος στην περιοχή εμβολιασμού ήταν 25% και 67,0% για την ομάδα η όποια έλαβε το εμβόλιο υπό τη μορφή SC και την ομάδα η όποια έλαβε το εμβόλιο υπό τη μορφή ID, αντίστοιχα. Ωστόσο, οι ομάδες οι όποιες έλαβαν το εμβόλιο υπό τη μορφή SC και ID δεν διέφεραν σημαντικά στη συστηματική αντιδραστικότητα. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στο ποσοστό των ατόμων με μέτριες/σοβαρές συστηματικές αντιδράσεις ανάμεσα στις ομάδες μετά από τον εμβολιασμό. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, δεν καταγράφηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το εμβόλιο..
Συμπεράσματα
Τα αποτελέσματα της μελέτης σε υγιείς ενήλικες έδειξαν συγκρίσιμη χυμική ανοσογονικότητα όταν το MVA-BN χορηγήθηκε ως τυπική δόση SC ή ως το 1/5 της χορηγούμενης δόσης ID. Το ακριβές επίπεδο προστασίας και η διάρκεια προστασίας που παρέχεται από τα σχήματα εμβολίων δεν είναι γνωστά.
Καθώς η μελέτη διεξήχθη σε υγιή άτομα, παραμένουν ερωτήματα εάν η μειωμένη δόση ID θα είναι ανοσολογικά μη κατώτερη σε σχέση με την τυπική δόση SC σε συγκεκριμένες ομάδες όπως σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα ή σε άτομα με HIV.
Νέο σήμα ασφαλείας για τη χορήγηση ID του MVA-BN δεν έχει αναδειχθεί, ωστόσο η υψηλότερη τοπική αντιδραστικότητα μετά τη χορήγηση ID του MVA-BN μπορεί να δημιουργήσει ανησυχίες κατά τη διάρκεια των εκστρατειών εμβολιασμού. Κατά την τρέχουσα κατάσταση έκτακτης ανάγκης με τη συνεχή εξάπλωση μεταξύ ατόμων υψηλού κινδύνου λοίμωξης και με σημαντικό έλλειμμα έλλειψη εμβολίου, το προφίλ ασφάλειας του εμβολίου μέσω της ενδοδερμικής οδού μπορεί να θεωρηθεί αποδεκτό. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα είναι περιορισμένα και ενδέχεται να παραχθούν περισσότερα στοιχεία σε πρόσθετες μελέτες.
Είναι σημαντικό να αναγνωριστεί η σημασία της σωστής ενδοδερμικής χορήγησης για να διασφαλιστεί ότι οι ανοσολογικές αποκρίσεις θα είναι συγκρίσιμες με αυτές που επιτυγχάνονται με τη συνήθη δόση SC. Ως εκ τούτου, συνιστάται η ενδοδερμική χορήγηση μειωμένης δόσης IMVANEX από επαγγελματίες με εμπειρία στη χορήγηση εμβολίου μέσω της ID οδού.
Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι τα διαθέσιμα δεδομένα για τη ID χορήγηση βασίζονται σε 2 δόσεις εμβολίου, οι οποίες θεωρούνται κρίσιμες για την επίτευξη ανταπόκρισης στο εμβόλιο και για τη διατήρηση της προστασίας μακροπρόθεσμα. Αυτό σημαίνει ότι με βάση τα τρέχοντα στοιχεία, η κλασματική δόση ID θα ήταν κατάλληλη για προφύλαξη πριν από την έκθεση με σχήμα 2 δόσεων. Σημειώνεται η πιθανότητα ότι η τοπική αντιδραστικότητα που σχετίζεται με τον ενδοδερμικό εμβολιασμό δύναται να αυξήσει το ποσοστό των ατόμων που δεν ακολουθούν τη δεύτερη δόση, οδηγώντας ενδεχομένως σε μειωμένη προστασία.
Το ενδεχόμενο καθυστέρησης ή παράλειψης της δεύτερης υποδόριας ή ενδοδερμικής δόσης, ή η χορήγηση μιας πρώτης δόσης με SC οδό που ακολουθείται από μια δεύτερη από την οδό ID δεν έχει μελετηθεί. Οι κλινικές δοκιμές που μελετούν διαφορετικές στρατηγικές εμβολιασμού αποσκοπούν στη διασφάλιση της αποτελεσματικής χρήσης της επί του παρόντος περιορισμένης προσφοράς εμβολίων.
Πρόσθετες σημειώσεις σχετικά με τη χρήση
Το Imvanex είναι ένα ενέσιμο εναιώρημα που περιέχει τον ζωντανό τροποποιημένο ιό δαμαλίτιδας Ankara – Bavarian Nordic Live όχι λιγότερο από 5 x 107 μολυσματικές μονάδες ανά δόση 0,5 mL σε περιέκτη γυάλινου φιαλιδίου τύπου Ι μίας δόσης για υποδόρια χορήγηση. Κατά τη χρήση, η αποθήκευση του κλειστού φιαλιδίου είναι στους 2-8˚C σε σκοτεινό χώρο, για μέγιστο διάστημα 2 μηνών μετά την απόψυξη https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/imvanex#product-information-section.
Στην ΕΕ δεν υπάρχει αδειοδοτημένο προϊόν για ενδοδερμική χορήγηση. Ο EMA δεν διαθέτει πληροφορίες για τον μέγιστο αριθμό δόσεων των 0,1 mL που μπορούν να εξαχθούν αποτελεσματικά από την εγκεκριμένη συσκευασία ούτε πληροφορίες για την απόδοση/την ακεραιότητα του πώματος φιαλιδίου μετά από επαναλαμβανόμενη παρακέντηση, καθώς δεν έχει διεξαχθεί σχετική μελέτη σκοπιμότητας. Συνιστάται ωστόσο η χρήση συριγγών χαμηλού νεκρού όγκου για να μεγιστοποιηθεί η εξαγωγή της δόσης.
Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τις συνθήκες αποθήκευσης (π.χ. χρόνο εκτός ψύξης) μεταξύ πολλαπλών χρήσεων για την υποστήριξη της φυσικοχημικής σταθερότητας ή σταθερότητας από μικροβιολογική άποψη.
Από μικροβιολογικής άποψης, μετά το άνοιγμα, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.
Είναι σημαντικό να διασφαλιστεί η φαρμακοεπαγρύπνηση και η παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας, καθώς και η συλλογή δεδομένων από αρμόδιες αρχές Δημόσιας Υγείας ή ερευνητικά ιδρύματα για την επιβεβαίωση της χρήσης του εμβολίου.